BRAF突变是多个实体瘤的重要治疗靶点之一，其在黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和NSCLC中的突变率不一。针对不同瘤种的BRAF突变患者，目前分别获批了不同的靶向治疗药物。如何高效、准确地检测BRAF突变，指导不同瘤种的患者治疗，是临床分子检测的重点。

生物学意义

BRAF基因编码B-RAF蛋白，参与细胞信号调节，生长和生存。常见的BRAF V600E突变导致B-RAF蛋白单体的组成性活化以及后续MEK1和MEK2蛋白的活化，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。此外，还有很多非V600E的BRAF突变，这些变异基因大部分具有相同的功能（但有些没有）。

临床意义

BRAF突变在肿瘤中很常见：黑色素瘤的发生率为40-50%，甲状腺癌发生率为10-70%（取决于组织学类型），结直肠癌中发生率为10%，NSCLC患者中的发生率为3-5%。

常见的BRAF突变

BRAF V600D/E/K/R突变（I类突变）导致强烈激活BRAF激酶活性，组成性活化MAPK通路，且对BRAF和MEK抑制剂敏感。BRAF K601，L597，G464和G469突变是II类突变的代表，这些基因突变位于活化片段或位点，是RAS非依赖性的二聚物。

BRAF G466，N581，D549和D596突变是III类突变的代表，这些基因突变位于结合位点折叠的催化环或DGF基序，基底激酶活性低于野生型BRAF或缺乏激酶活性。

适用肿瘤类型

甲状腺未分化癌，结直肠癌，皮肤黑色素瘤，原发灶不明的胃肠神经内分泌肿瘤，NSCLC，乳头状癌和小肠癌。

目前药物适应证

达拉非尼（Dabrafenib ）：BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）：

• BRAF V600E或BRAF V600K突变的，合并淋巴结转移后完全切除的黑色素瘤辅助治疗

• BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤

• BRAF V600E突变的转移性NSCLC

• BRAF V600E突变且无合适局部治疗方案的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌

曲美替尼（Trametinib）：BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

维莫非尼（Vemurafenib）：BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

维莫非尼（Vemurafenib）+考比替尼（Cobimetinib）：BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

近期的研究结果提示，维莫非尼联合西妥昔单抗/伊立替康治疗BRAF V600突变的转移性结直肠癌有效（尚未获批适应证）。

检测推荐

对于黑色素瘤患者，在开始BRAF抑制剂治疗前应该进行BRAF V600E和BRAF V600K突变检测。

对于NSCLC患者，在开始BRAF抑制剂治疗前应该进行BRAF V600E突变检测。

对于结直肠癌患者，当诊断为转移性疾病时应该进行BRAF突变检测以指导治疗决策制定。BRAF V600E突变则提示患者接受帕尼单抗和西妥昔单抗治疗反应率低；一些指南建议这类患者可以考虑使用维莫非尼。

目前已经有多个方法可以检测BRAF突变，包括获批的伴随诊断以及获得CLIA认证的实验室开发的检测。检测方法包括基于DNA的检测和基于抗体的检测。一些方法仅特异性检测BRAF V600E突变，而其他方案可以检测多个BRAF突变。

FDA获批的伴随诊断